"> Rizik od raka i multipla skleroza: dokazi iz velike talijanske zajednice - Treća dob i 50+
">
Invaliditet Zdravlje

Rizik od raka i multipla skleroza: dokazi iz velike talijanske zajednice

Uvod:

Složenost razumijevanja rizika od raka u MS-u povećava se nedosljednostima u dizajnu studije i nedostatku procjena rizika vezanih uz dob, spol i etničku pripadnost. Ciljevi našeg istraživanja bili su procijeniti učestalost raka u populaciji MS u Cataniji (Italija) i procijeniti utjecaj tretmana koji mijenjaju bolest (DMT) u riziku od raka.

Materijali i metode:

Pregledali smo 2.730 PwMS prema MS kriterijima Mc Donalda 2010, koji se odnose na MS centar u Cataniji u razdoblju od 2003. do 2013. godine. Izračunali smo standardizirane omjere incidenata (SIR) i relativni rizik (RR) u razvoju raka u MS bolesnika koji su liječeni s najmanje dva različita DMT-a u usporedbi s onima koji su primili jedan ili su bez ikakvog liječenja.

Uvod

Multipla skleroza (MS) je teška stečena autoimuna neurodegenerativna bolest središnjeg živčanog sustava (CNS) s izrazito varijabilnim tijekom bolesti, koja obično zahvaća osobe u njihovom trećem / četiri desetljeća života, čak i ako je opisan kasni početak . Žene su imale stopu prevalencije / incidencije otprilike dvostruko veće od muškaraca U Italiji je prevalencija MS-a bila u rasponu od 122 do 232 slučaja / 100.000 na kopnu i Siciliji, s prosjekom od više od 109.000 MS pacijenata u Italiji i učestalošću od 7.0 slučajeva / 100.000 u Cataniji na Siciliji .

Materijali i metode

Studija stanovništva
Observacijska retrospektivna analiza prospektivno prikupljenih podataka o bolesnicima s MS provedena je u našem tercijarnom MS centru Catania, Italija. Ona je druga po naseljenosti (1.112.328 stanovnika) i najveća provincija Sicilije, Italija (182,90 km2).
Pacijenti su prospektivno uključeni korištenjem kompjuterizirane baze podataka, iMed software (iMed, Merck Serono SA; Ženeva). Pregledali smo sve pacijente koji su dobili dijagnozu od 1. siječnja 2003. do 31. lipnja 2013. Nakon što su ušli u klinike, pacijente su pratili s najmanje jednom planiranom posjetom godišnje.
Kriteriji uključenosti bili su: (a) dobi ≥18 godina; (b) živio je u gradu Cataniji; (c) dijagnoza MS u skladu s Mc Donaldovim kriterijima (27); (d) najmanje jedan kontrolni posjet proveden u Centru za multiplu sklerozu „Policlinico Vittorio Emanuele“ u Cataniji u indeksnom prozoru.
Što se tiče upotrebe DMT-a, stratificirali smo našu kohortu MS-a prema broju liječenja s MS-om (promjena liječenja tijekom liječenja MS zbog neučinkovitosti ili sigurnosne mjere):
A) skupina bez DMT-a, uključujući pacijente koji nisu liječeni bilo kojim DMT-om u povijesti svoje bolesti;
B) skupina bez promjene terapije, uključujući bolesnike liječene samo jednim DMT-om u povijesti bolesti;
C) skupina s 1 promjenom terapije, uključujući pacijente koji su doživjeli jedan terapijsku promjenu;
D) skupina ≥2 promjene lijeka uključujući pacijente koji su doživjeli najmanje dve promjene terapije.
Protokol studije odobren je od strane lokalnog etičkog odbora (Comitato Etico Catania 1) (19/2017 / PO 6. srpnja 2017.). Svi pacijenti su dali su pismeni pristanak. Istraživanje je provedeno u skladu s etičkim načelima Helsinške deklaracije i odgovarajućim nacionalnim propisima.
Predloženo je da MS i rak mogu dijeliti neke aberantne funkcije imunološkog sustava .
Doista, u MS postoji promjena funkcije regulatornih T stanica (Tregs) ili supresorskih T stanica, modulirajući imunoreakciju suzbijanjem aktivacije imunološkog sustava. Što se tiče tumorogeneze, može li potaknuti rast tumora ometanjem imunološkog nadzora, ili može inhibirati rast određenih malignih bolesti s upalnim značajkama . Kao što je dobro poznato da imunološki sustav igra važnu ulogu kod raka, također je moguće da je rizik od raka modificiran autoimunim bolestima kao što je MS. Također je postavljena hipoteza da bi neke imunološke značajke aktivnosti MS-a mogle poboljšati antitumorski nadzor . Doista, autoimunost je oblik hipervigilancije protiv samo-antigena i jedan je od mehanizama koji dovode do razvoja MS-a. Slijedom te teorije, antitumorski imunosurveillance treba pružiti fiziološko objašnjenje za smanjeni rizik od raka u MS bolesnika , ali postoje proturječni podaci .
U posljednjih 10 godina svjedoci smo velikih promjena u terapijskom scenariju MS-a . Trenutno dostupni oblici modificiranja bolesti (DMTs) mogu poboljšati tijek bolesti, smanjujući upalnu aktivnost (novi klinički recidiv i nove radiološke upalne lezije na mozgu i kralježnici) imunološkog sustava . Međutim, impresivni rezultati u smislu kontroliranja aktivnosti bolesti novim DMT-om bili su popraćeni ozbiljnijim problemima sigurnosti i, među njima, povećanom učestalošću raka tijekom uporabe takvih lijekova (teriflunomid, dimetilfumarat, fingolimod, alemtuzumab, kladribin, i ocrelizumab) . Konkretno, rizik od raka povezan s imunosupresivnim tretmanima koji se koriste za MS je široko istražen i pokazuje povećanu učestalost raka kod tih bolesnika , ali odnos između bolesti MS-a i raka, kao i sigurnosni profil MS imunološki tretmani nisu u potpunosti shvaćeni . Zbog svih tih razloga, procjena rizika od raka u stvarnim MS studijama (izvan realnosti kliničkih ispitivanja) je pravovremena.
Cilj nam je usporediti učestalost raka među osobama koje su pogođene MS-om s onom u općoj populaciji koja se nastanila na zemljopisnom području Catania (Italija). Nadalje, procijenili smo povezanost između uporabe DMT-a i razvoja raka.

Prikupljanje podataka

U vrijeme prve posjete u našem centru, u našoj kliničkoj praksi za svakog pacijenta, prikupili smo sljedeće kliničke podatke: podatke o početku bolesti, kliničkom tijeku MS-a, vrsti i trajanju DMT terapije, različitim strategijama prebacivanja na drugu terapiju, ukupnom broju recidiva, invalidnosti. Procijenjena razina proširene skale statusa invalidnosti (EDSS).
Onkološki podaci o raku pojavili su se nakon dijagnoze. U analizu smo uključili onkološku dijagnozu najmanje 2 godine nakon dijagnoze MS-a. Razmatrane su glavne skupine karcinoma: mozak i živčani sustav, dojke, kosti i zglobovi, probavni sustav, endokrini sustav, oko i orbita, ženski genitalni sustav, muški genitalni sustav, usna šupljina i grkljan, respiratorni sustav, koža, mokraćni sustav i limfom – sakupljeni su rak MS-hematopoetskog ili limfnog sustava. Takve smo podatke uskladili s podacima Integriranog registra karcinoma Catania-Messina-Siracusae-Enna, uzimajući u obzir sve tijekom razdoblja tog promatranja. Mi smo izračunali standardizirane omjere incidencije incidencije starosti i spola kao mjeru relativnog rizika od raka.

Ishod

Cilj nam je bio istražiti učestalost raka među osobama oboljelim od MS-a u odnosu na onu u općoj populaciji koja se nastanila na geografskom području Catanije i relativni rizik (RR) razvoja raka u MS bolesnika liječenih s najmanje dva različita DMT-a u usporedbi s onima koji su primili jednu ili bili bez liječenja (za ovu analizu uključili smo sve slučajeve raka koji su se pojavili nakon najmanje 2 godine od početka inicijacije DMT-a).
Također smo ispitali je li rizik od raka drugačiji u bolesnika s različitim načinom liječenja: strategija indukcije gdje slijedi imunosupresiv , nakon čega slijedi imunomodulatorno liječenje i eskalacijska strategija gdje su IM lijekovi praćeni tretmanom IS. Oni koji su koristili interferon beta i glatiramer acetat svrstani su u IM skupinu, a oni koji su koristili metotreksat, mitoksantron, fingolimod i azatioprin svrstani su u skupinu IS. Natalizumab je uključen u skupinu IS, čak i ako njegov mehanizam djelovanja nije tipično imunosupresivan, nego zato što se smatra terapijom druge linije.
Statistička analiza
Testovi asimetrije i kurtosis primijenjeni su na kontinuirane varijable kako bi se potvrdila normalna distribucija i rezultati su izraženi kao srednja i standardna devijacija (SD). Mann-Whitneyev test korišten je za usporedbu kontinuiranih i kategoričkih varijabli, a Pearsonov hi-kvadrat test ili Fisher-ov egzaktni test korišten je za procjenu kategoričkih varijabli.
Sveukupno, procjene specifične za spol i specifične starosti bile su izražene u stopama na 100.000 stanovnika povezanih s njihovim relativnim intervalima pouzdanosti, ili svim vrstama raka i glavnim skupinama raka. Ove procjene su uspoređene s onima koje su prisutne u Integriranom registru raka, dostupnom za isto razdoblje kroz izračun omjera stopa.
SIR je izračunat dijeljenjem broja promatranih slučajeva raka s brojem očekivanih slučajeva raka, što predstavlja mjeru relativnog rizika od raka. Waldov test uz pretpostavku Poissonove distribucije promatranih slučajeva korišten je za određivanje 95% intervala pouzdanosti (CI) za SIR.
Sva statistička analiza provedena je pomoću SPSS softvera (verzija 22; SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Bezuvjetna logistička regresijska analiza provedena je korištenjem binomnog “raka da / ne” kao ishoda; razmatrali smo dob, spol, trajanje bolesti, tip MS-a, osnovnu EDSS, trajanje DMT-a (u mjesecima) i broj mijenjanja terapije kao neovisne čimbenike.
Da bismo istražili neovisni učinak rizika ili zaštitnog faktora nakon prilagodbe za jedan ili više drugih čimbenika ili prilagodili varijable koje se miješaju, proveli smo multivarijatni model.
Multivarijatna analiza provedena je s uvjetnom logističkom regresijom, prilagođavajući se modelu za kliničke i genetičke kovarijale koje će se značajno razlikovati od univarijantne analize između slučajeva i kontrola (p-vrijednost <0.10).
Odabir modela višestruke regresije obavit će se s pristupom “svi mogući modeli”, a zatim će se izvršiti regresijska analiza za sve moguće kombinacije. Test omjera vjerojatnosti koristit će se za usporedbu vjerojatnosti regresijskog modela u kojem je spomenuta varijabla isključena.
Na isti način će se procijeniti moguća interakcija (Zajednički učinak) između dviju varijabli (“test kršenja proporcionalnih kvota”).
Za kvantitativne varijable koristit će se „test za linearni trend“ i „test za odstupanje od linearnog trenda“ kako bi se procijenio mogući učinak ovisan o dozi („linearni učinak ili učinak trenda“).

Rezultati

Od 2.730 pacijenata pregledanih 1.180 MS (67.1% žena; srednja dob 41.2 ± 12.9) zadovoljilo je kriterije uključivanja i bili su uključeni u studiju . Prosječna starost dijagnoze MS bila je 32,8 ± 17,5 godina s medijanom razdoblja promatranja od 9,1 godina i 8,338 osoba-godina (2 702,2 u muškaraca i 5,636,0 u žena).
Pronašli smo 36 karcinoma u 36 bolesnika (3,1% uključene populacije). Dobiven je globalni SIR od 1,18 (CI 95% 0,78-1,58). Stratificirani prema dobi i spolu, utvrdili smo značajno veći rizik kod muškaraca u dobi od 20 do 50 godina (2,84; CI 95% 1,59–4,09) i kod žena starijih od 50 godina (1,82; CI 95% 1.08–2.55)
Oko 36 vrsta raka, 8 (22,2%) bilo je primarno locirano u genitourinarnom sustavu (svi su imali rak mokraćnog mjehura), (16,7%) slučajeva raka štitnjače, (16,7%) su bili rak debelog crijeva, (13,9%) su bili iz CNS,(13,9%) su bili limfomi, (11,1%) su bili karcinomi dojke, a (5,6%) su bili melanomi.
Daljnje analize u vezi s lokacijama raka u MS bolesnika rezultirale su povećanim rizikom od raka u ustima [SIR = 1,65 (95% CI, 1,34–2,35)] i za rak štitnjače [SIR = 1,32 (95% CI, 1,03–2,49]). )], ali ne i za rak dojke [SIR = 1,17 (95% CI, 0,98-2,42)] i rak koji se nalazi u živčanom sustavu [SIR = 1,03 (95% CI, 1,01–5,05)].
Bolesnici s rakom bili su stariji od drugih (49,3 ± 15,6 nasuprot 33,1 ± 9,9, p <0,001), s višom dobi u MS-u (37,0 ± 18,3 prema 28,4 ± 16,6, p <0,005).
Štoviše, MS bolesnici s rakom imali su duže trajanje MS bolesti,slabiju invalidnost (višu prosječnu EDSS), to je povećan postotak pacijenata koji su dobili EDSS 4,0 (47,2 prema 27,3%, p <0,05), što znači ograničenje u ambulaciji ).
O primjeni DMT-a, RR kod raka u skupini bez DMT-a bila je 1,03 CI 95% (0,56–1,41), u skupini bez mijenjanja terapije 1,17 CI 95% (1,02–2,34), 1,99 (CI 95% 1,14– 3.45) u MS bolesnika koji su zamijenili jedan DMT i 3.38 (CI 95% 1.83–6.22) u MS bolesnika koji su se mijenjali najmanje dva puta terapiju.
Multivarijatna analiza pokazala je da su dob, dob u početku, trajanje bolesti i više od 2 promjene terapije povezani s većim rizikom od razvoja raka

Rasprava

Naši rezultati su pokazali da incidencija raka u našoj kohorti MS-a nije bila veća od opće populacije. Međutim, utvrdili smo značajno veću učestalost raka kod muškaraca u dobi od 20 do 50 godina i kod žena starijih od 50 godina.
Naši bolesnici s MS-om koji su iskusili najmanje dva terapijske promjene DMT imali su veći rizik za razvoj karcinoma.
Štoviše, u našoj multivarijatnoj analizi, dob, trajanje bolesti i više od 2 mjenjanja terapije bili su povezani s većim rizikom od raka. Kao što je gore opisano, podaci o MS-u i riziku od raka su u sukobu s većinom tih dokaza koji upućuju na to da su pacijenti s MS-om na smanjenom ili barem ne u ukupnom porastu rizika za razvoj raka .
Naše otkrivanje povećanog rizika kod mlađih muškaraca i starijih žena u našoj populaciji MS zaslužuje pozornost. Za većinu kohorta MS-a prijavljenih u literaturi ne postoji značajna razlika u riziku od raka između muškaraca i žena.
Široko je dokazano da je starenje sposobno pokrenuti degenerativne bolesti i hiperplastičnu patologiju; doista, pokazalo se da stanice starenja mogu promicati razvoj tkivnog mikrookruženja koje je dopustivo za inicijaciju i progresiju raka . Stoga bismo mogli nagađati da na povećanje učestalosti raka u takvim kohortama (muškarci 20-50 i žene iznad 50 godina) može utjecati nekoliko čimbenika, kao što je hormonska promjena, koja može izazvati rizik od raka u tim subpopulacijama . Rodna razlika u senzibilitetu za rak dosljedan je nalaz u epidemiološkim istraživanjima raka. Ekspresija X-vezanih gena i spolnih steroidnih hormona koji su u interakciji sa specifičnim receptorima mogu utjecati na imunološki odgovor na nekoliko podražaja, što može rezultirati različitim omjerom rizika od raka kod muškaraca / žena . Doista, veća učestalost karcinoma kod žena starijih od 50 godina može podržati ove podatke, budući da se razine estrogena obično smanjuju u ovoj dobnoj skupini.
Što se tiče mjesta raka, naši podaci se slažu s trenutnom literaturom, pokazujući da, iako se čini da ukupni rizik od malignih bolesti u MS bolesnika nije povećan, moguće podizanje određenih vrsta raka kao što je rak dojke, opisan je CNS , sustav mokraćnog sustava i nazofarinksa. Da bismo bolje proučili ovaj fenomen, trebali bismo razumjeti farmakokinetiku primijenjenih lijekova.
Zapravo, većina molekula korištenih za liječenje MS-a ima sposobnost da se zadrži (u obliku različitih metabolita) za ekstremno promjenjivo vrijeme u određenim tkivima . Doista, o genitourinarnom traktu, neki autori nisu utvrdili značajno povećanje rizika od raka mokraćnog mjehura . Međutim, stratifikacija za spol i dob, ženski bolesnici s MS u dobi od 30 do 39 godina i ženske bolesnice s MS tijekom više od 10 godina pokazali su povećani rizik od raka mokraćnog mjehura, dok je kod muškaraca rizik od raka mokraćnog mjehura povećan na 1 9 godina nakon dijagnoze MS .
Zanimljiv podatak je veća učestalost raka štitnjače u našoj kohorti, što nije potvrđen drugim izvješćima. Dobro je opisano da je učestalost raka štitnjače povećana u vulkanskom području kao što je Catania . Međutim, ovi se podaci mogu objasniti imunom-posredovanom upalom ovog organa, što je uobičajeni komorbiditet s MS .
Mali, ali značajno povećan rizik od raka dojke u bolesnika sa MS-om prijavljen je u nekoliko studija; detaljno je 1,6 puta (RR = 1,56) povećan rizik od raka dojke u skupini od 11,817 bolesnika s MS-om ). Više izvješća o tumoru CNS-a u literaturi mogu biti posljedica pogrešne klasifikacije benignih lezija MS-a, kako je objašnjeno u drugim istraživanjima . Štoviše, neki autori sugerirali su da bi potencijalna nadzorna pristranost mogla dovesti do više slučajeva meningioma kod MS bolesnika u usporedbi s kontrolnim skupinama .
U našoj kohorti pokazali smo da rizik od raka u bolesnika koji su primili samo jedan DMT nije povećan u skladu s drugim studijama (22, 42, 44). Nedavna talijanska studija pokazala je da je rizik od raka veći kod bolesnika s MS-om s prethodnom izloženošću IS u usporedbi s pacijentima koji nisu bili izloženi IS-u, što odgovara dobi. U ovoj studiji rizik od raka u MS bolesnika izloženih IS bio je povezan s trajanjem izlaganja i kumulativnom dozom, ali ne i sa specifičnom IS (24). Nasuprot tome, nismo odgovorili na ovaj rezultat, ali smo otkrili veći rizik od raka kod MS pacijenata koji su mijenjali više od dva DMT-a. Ovo potonje je u skladu s drugom studijom koja pokazuje da se RR od raka u bolesnika liječenih samo jednim imunomodulirajućim lijekom nije povećao, ali se povećao u bolesnika liječenih s više od tri imunomodulirajuća lijeka i / ili IS (44). Stoga, možemo pretpostaviti da MS bolesnici s terapeutskim neuspjehom s različitim imunomodulirajućim i / ili IS-om mogu imati povećani rizik od raka jer bi izlaganje različitim molekulama s različitim mehanizmima djelovanja moglo negativno utjecati na urođeni i adaptivni imunološki sustav i učiniti te pacijente osjetljiviji na karcinogenezu (19, 26, 45).
Konačno, primijetili smo da bolesnici s MS-om s dijagnozom raka imaju lošiji EDSS i da imaju EDSS 4,0 brže u usporedbi s drugim MS bolesnicima.
Doista, dobro je pokazano da tijek MS-a ne ovisi samo o karakteristikama bolesti, nego i o nekoliko čimbenika, uključujući komorbiditete, kao što je rak . Pokazalo se da je smrtnost povećana kod MS-a s komorbiditetima psihijatrijskih, cerebrovaskularnih, kardiovaskularnih, plućnih, dijabetesa, raka ili Parkinsonove bolesti . Međutim, utjecaj dijagnoze karcinoma na tijek MS-a, kao i na očekivano trajanje života i kvalitetu života bolesnika s MS-om, nisu u potpunosti shvaćeni .
Naša multivarijatna analiza pokazala je da su dob, dob u početku, trajanje bolesti i> 2 promjene terapije povezani s većim rizikom od raka . Što se tiče starenja, također je poznato da viša dob u početku može izložiti pacijente češćim komorbiditetima , a time i većem riziku od raka. Još je zanimljivije da veći rizik kod pacijenata koji dvaput mijenjaju terapiju može ukazati na to da mehanizmi pomoću kojih DMT utječu na imunološki sustav bolesnika s MS-om nisu u potpunosti shvaćeni i to može značajno utjecati na upravljanje MS-om što dovodi do pažljivije procjene razloga za promjenu terapije. ,
Naša studija imala je nekoliko ograničenja. Prvo, ograničeno područje u kojem je provedeno može dovesti do brojnih slučajeva raka koji su premali za dobivanje zaključaka za svaki podtip raka.
Štoviše, ne možemo isključiti ni podcjenjivanje broja karcinoma zbog mogućeg izostanka praćenja ili neregistriranog karcinoma. Drugo, nismo uzeli u obzir podatke o trajanju izlaganja DMT-ima, jer rizik od raka može biti ovisan o vremenu.
Osim toga, intenzitet i trajanje izlaganja drugog faktora kao što su konzumacija alkohola, uporaba duhana, izlaganje suncu, hormonska terapija itd., Moraju se procijeniti u sljedećim studijama, budući da je utjecaj doze dobro poznat za karcinogenezu. Štoviše, provedeno je istraživanje u razdoblju od 2003. do 2013. godine, kada dimetilfumarat, teriflunomid, kladribin, alemtuzumab i ocrelizumab još nisu bili dostupni; dakle, to bi nas moglo spriječiti da shvatimo mogući utjecaj ovih novih lijekova na karcinogenezu.
Nedavni pregled pokazao je da za dimetil fumarat i teriflunomid nije dokazan kao povećani rizik od raka, dok je za upotrebu alemtuzumaba i kladribina potreban oprez zbog njihovog potencijalnog rizika od razvoja zloćudnih bolesti . Međutim, potrebne su stvarne studije o iskustvima kako bi se procijenio rizik od raka u bolesnika liječenih tim molekulama. Konačno, u budućim istraživanjima treba istražiti i druge čimbenike rizika (korištenje estrogena, izloženost UV-zračenju, prehrambene navike, indeks tjelesne mase, virusne infekcije itd.).
U zaključku, naši rezultati pokazuju da neke podvrste MS-a mogu biti podložnije riziku od razvoja raka.
Odnos između MS i rizika od raka je složen – Iako imunološki posredovana patogeneza MS-a pojačava imunološki nadzor zbog aktivacije upalnih stanica , može “štititi” od karcinogeneze, s druge strane, sadašnje studije pokazuju da MS je uglavnom heterogeni proces bolesti, koji uključuje disregulaciju urođenih i adaptivnih imunološki posredovanih upalnih mehanizama koji u konačnici doprinose demijelinaciji i neurodegeneraciji . Stoga bismo mogli nagađati da je poremećaj imunološkog sustava tipično odgovoran za patogenezu MS bolesti i imunološke posljedice korištenja lijekova s ​​različitim mehanizmima djelovanja mogu povećati rizik od raka.
Nadalje, otkriće visokog rizika za rak kod pacijenata koji su se najmanje dva puta promijenili terapiju može imati značajne implikacije na terapije MS-a, utječući na proces donošenja odluka o liječenju.
(reference iz različitih izvora literatura.)

Ivan Novak

 

Povezane vijesti

Od prometnih gužvi do nesretnog braka: 12 iznenađujućih stvari koje mogu oštetiti srce

Administrator

Putni proljev

Administrator

Razlika između jutarnjih i noćnih bolova – evo koga najčešće pogađaju i kako ih ublažiti

Administrator

Možda učinkovito osvježava dah, ali vodica za ispiranje usta može biti i vrlo opasna za zdravlje

Administrator

Zeleni čaj: Evo kako ga treba skuhati i kad ga je najbolje piti

Administrator

Što je štitnjača i koje su najčešće bolesti štitnjače?

Administrator